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常見(jiàn)惡性腫瘤的篩查

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信息來(lái)源: 作者:劉美蘭 發(fā)布日期:2016-07-14

篩查對(duì)于惡性腫瘤的防治具有重要意義,可以認(rèn)為是防治的第一步。篩查應(yīng)具備3個(gè)基本要素:篩查方法應(yīng)有良好的特異性和敏感性,篩查方法較為簡(jiǎn)便易行,有很好的依從性,篩查符合衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)要求。婦科惡性腫瘤的篩查近年有較快發(fā)展,涉及到分子生物學(xué)、遺傳學(xué)及臨床醫(yī)學(xué),包括分子分型、精準(zhǔn)篩查和大面積流行病學(xué)調(diào)查的發(fā)展,其中以宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌最為重要。
1、宮頸癌的篩查

在過(guò)去的一二十年里,宮頸癌的防治發(fā)生了巨大的變化,可謂革命性的變化,出現(xiàn)了宮頸液基細(xì)胞學(xué)(LBC)檢查、診斷分類系統(tǒng)(TBS)、人乳頭瘤病毒(HPV)DNA檢測(cè)(HC2)及HPV疫苗。2006―2016年是HPV疫苗的時(shí)代,形勢(shì)非常緊迫。我國(guó)人口眾多,經(jīng)濟(jì)、文化、衛(wèi)生發(fā)展不平衡,宮頸癌的患病率及病死率均較高,因此,制定一個(gè)適合我國(guó)國(guó)情的宮頸癌篩查政策及其實(shí)踐,開(kāi)展規(guī)范化的宮頸癌前病變的管理與診治非常重要。
    目前,宮頸癌仍是威脅中國(guó)婦女健康和生命的主要?dú)⑹郑磕晷掳l(fā)病例130 000例,占世界新發(fā)病例的28%,死亡病例20 000~30 000例,且近年來(lái),宮頸癌的發(fā)病有明顯年輕化的趨勢(shì)。幾乎所有宮頸癌的病例樣本中均能找到HPV感染,從而印證了HPV感染是宮頸癌的主要原因,也使宮頸癌成為目前人類所有癌癥病變中惟一病因明確的癌癥,這對(duì)于宮頸癌的防治非常重要。歐洲生殖道感染與腫瘤觀察組織(EUROGIN)在2010年做了一個(gè)全球100萬(wàn)正常細(xì)胞學(xué)HPV感染率的研究,結(jié)果顯示,全球HPV感染率為11.7%(11.6%~11.7%),非洲為21.1%(20.2%~22.2%),美洲為11.5%(11.4%~11.6%),歐洲為14.2%(14.1%~14.4%),亞洲為9.4%(9.2%~9.6%)。HPV感染主要發(fā)生在30歲以下(18~28歲),性活躍的年輕婦女并非少見(jiàn),一般10%或者更多,終身累計(jì)感染概率可達(dá)40%。但這種感染通常是“一過(guò)性的”,或稱“一過(guò)性HPV攜帶狀態(tài)”,多數(shù)可以清除,平均時(shí)間為8個(gè)月;30歲以上婦女,平均6~24個(gè)月。持續(xù)性HPV感染平均8~24個(gè)月可發(fā)生宮頸上皮內(nèi)瘤變(CIN)1、CIN2、CIN3,再經(jīng)8~12年可發(fā)生浸潤(rùn)癌(invasive cervical cancer,ICC)。因此,宮頸癌是常見(jiàn)HPV感染所發(fā)生的偶然事件,但卻具有必然性。
1.1高危型HPV檢測(cè)+細(xì)胞學(xué)就篩查而論,高危型HPV(hr-HPV)檢測(cè)+細(xì)胞學(xué),是精準(zhǔn)的宮頸癌篩查手段。2013年,美國(guó)癌癥學(xué)會(huì)、美國(guó)陰道鏡和宮頸病理學(xué)會(huì)及美國(guó)臨床病理學(xué)會(huì)(ACS/ASCCP/ASCP)的觀點(diǎn)是,需要識(shí)別可能進(jìn)展成為宮頸癌的癌前病變(最大化篩查的益處);需要避免對(duì)一過(guò)性的HPV感染及其相對(duì)應(yīng)的良性病變的探查和不必要的治療,因?yàn)樗鼈儾灰欢ㄓ袗盒赃M(jìn)展(最小化篩查的潛在危害)。HPV檢測(cè)的目的,不是單純的檢測(cè)HPV感染者,而是發(fā)現(xiàn)真正有高風(fēng)險(xiǎn)的人群。2007年之后,EUROGIN提出新的宮頸癌篩查方案:25~64歲婦女,以HPV檢測(cè)作為第一步,HPV陰性,5年后復(fù)查;HPV陽(yáng)性,以細(xì)胞學(xué)作為分流。細(xì)胞學(xué)正?;蚪唤纾?~12個(gè)月復(fù)查HPV和Cyto細(xì)胞學(xué)大于宮頸低度鱗狀上皮內(nèi)病變(LSIL),建議陰道鏡檢查。復(fù)查HPV和Cyto均陰性,5年后復(fù)查;HPV陽(yáng)性Cyto小于LSIL或者HPV陰性Cyto結(jié)果為臨界(borderline),6~12個(gè)月復(fù)查;復(fù)查Cyto大于等于LSIL,建議陰道鏡檢查?,F(xiàn)今,對(duì)于這一篩查流程的設(shè)想得到了驗(yàn)證,25~64歲婦女,以HPV檢測(cè)作為第一步,HPV陰性,5年后復(fù)查;HPV陽(yáng)性,行細(xì)胞學(xué)檢查。正常、臨界或輕度,行HPV16/18分型或p16或其他標(biāo)志物檢查,均陰性3~5年復(fù)查;任何一項(xiàng)陽(yáng)性,行陰道鏡檢查。2015年ASCCP/美國(guó)婦科腫瘤學(xué)會(huì)(SGO)過(guò)渡期篩查指南指出:篩查年齡為25歲,HPV檢測(cè)陰性可3年后再篩查;HPV16/18陽(yáng)性者風(fēng)險(xiǎn)高,需轉(zhuǎn)診陰道鏡;除HPV16/18之外的HPV型別陽(yáng)性可采取細(xì)胞學(xué)分流。臨床上使用HPV作為初篩,只能選擇經(jīng)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)具備該適應(yīng)證的HPV方法。我國(guó)FDA對(duì)HPV檢測(cè)方法的要求規(guī)定,HPV檢測(cè)試劑應(yīng)只針對(duì)高危型HPV型別,鑒于HPV病毒載量與宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)尚無(wú)明確相關(guān)性,且標(biāo)本采集方法不利于量值溯源,建議HPV檢測(cè)試劑的定位為定性檢測(cè),不建議進(jìn)行定量或半定量檢測(cè)試劑注冊(cè)。HPV檢測(cè)試劑,需提供陽(yáng)性判斷值確定資料,申報(bào)一線初篩臨床用途的,需提供相關(guān)臨床驗(yàn)證,否則不得單獨(dú)使用進(jìn)行宮頸癌篩查。
1.2HPV16/18基因分型  有助于高風(fēng)險(xiǎn)人群的風(fēng)險(xiǎn)分層管理 對(duì)于宮頸癌篩查的最佳策略有各種觀點(diǎn)、各種嘗試、各種經(jīng)驗(yàn),以CIN2+以上的5年累計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)作為衡量的尺度稱量化管理。這一理念提出的依據(jù)和循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)來(lái)源于美國(guó)Kaiser中心2003―2010年965360例30~64歲婦女采用HPV和液基細(xì)胞學(xué)進(jìn)行聯(lián)合篩查和隨訪管理的數(shù)據(jù),和269329例21~29歲婦女,單獨(dú)采用細(xì)胞學(xué)篩查與隨訪的數(shù)據(jù),研究分析了“單獨(dú)細(xì)胞學(xué)篩查”模式下,各種不同的篩查(細(xì)胞學(xué)結(jié)果)5年內(nèi)CIN2+的累計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),同時(shí),也總結(jié)了聯(lián)合篩查(HC2+LBC)模式下,不同篩查結(jié)果5年內(nèi)CIN2+的累計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),并提出“同等風(fēng)險(xiǎn),同等管理”的策略。美國(guó)Kaiser的研究被稱為“里程碑”的研究,因?yàn)樗_定了分層管理的量化標(biāo)準(zhǔn)或標(biāo)尺,即“Benchmark”為CIN2+的5年累計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。風(fēng)險(xiǎn)量化管理概念的好處是可以應(yīng)用到宮頸癌的篩查和后續(xù)臨床管理中,不論是異常細(xì)胞學(xué)結(jié)果的管理還是陰道鏡后/CIN隨訪和治療后的管理。在風(fēng)險(xiǎn)量化管理中,細(xì)胞學(xué)單獨(dú)篩查結(jié)果為非典型鱗狀細(xì)胞(ASC-US)以上,聯(lián)合篩查HPV(+)/宮頸細(xì)胞學(xué)(Pap)(-),說(shuō)明發(fā)生高級(jí)別宮頸細(xì)胞內(nèi)瘤變風(fēng)險(xiǎn)>5.2,轉(zhuǎn)診陰道鏡。細(xì)胞學(xué)單獨(dú)篩查ASC-US或者聯(lián)合篩查HPV(-)/LSIL,6~12個(gè)月隨訪;Pap(-)或HPV(-)/Pap(-),5年后隨訪。對(duì)于co-test(聯(lián)合檢測(cè))(-),5年后復(fù)查發(fā)生CIN2~3的風(fēng)險(xiǎn)是0.1%;LSIL、HPV16/18(+)/Pap(-)陰道鏡檢查發(fā)生CIN2~3的風(fēng)險(xiǎn)是5%~10%。因此,對(duì)于30歲以上婦女,細(xì)胞學(xué)陰性,HPV16/18陽(yáng)性,應(yīng)直接行陰道鏡檢查。
1.3建立適合中國(guó)國(guó)情的宮頸癌篩查策略    中國(guó)幅員遼闊,人口眾多,發(fā)展不平衡,怎樣建立一個(gè)適合自己的篩查方針呢?2015年,中國(guó)政府兩癌篩查項(xiàng)目啟動(dòng)對(duì)HPV用于一線初篩的評(píng)估(已啟動(dòng)LangJH & QiaoYL)。逐漸形成以HPV和細(xì)胞學(xué)聯(lián)合的宮頸癌篩查策略,提出:(1)由于缺乏有力的細(xì)胞學(xué)閱片體系,因此,對(duì)以人群為基礎(chǔ)的篩查,HPV檢測(cè)更適用于一線初篩。對(duì)有經(jīng)濟(jì)能力的個(gè)體篩查,HPV和細(xì)胞學(xué)的聯(lián)合檢測(cè)仍為最佳選擇。采用HPV檢測(cè)進(jìn)行宮頸癌篩查的目的是發(fā)現(xiàn)CIN2+的高風(fēng)險(xiǎn)人群,對(duì)檢測(cè)方法的臨床敏感性進(jìn)行臨床試驗(yàn)(cut off值)至關(guān)重要。HPV16/18分型對(duì)HPV初篩中風(fēng)險(xiǎn)分層的管理意義重大,比HPV負(fù)荷更為重要。(2)先用含16/18分型的HPV檢測(cè),再細(xì)胞學(xué)檢查。HPV陰性,常規(guī)篩查;其他12種hr-HPV(+),行LBC,Pap(-),12個(gè)月后隨訪;ASC-US,轉(zhuǎn)診陰道鏡;HPV16/18(+),轉(zhuǎn)診陰道鏡。(3)篩查后的管理:HPV16/18陽(yáng)性者,以人群為基礎(chǔ)的廣泛篩查中,直接轉(zhuǎn)診陰道鏡;醫(yī)療資源充足時(shí),門(mén)診受檢者建議直接轉(zhuǎn)診陰道鏡。陰道鏡檢查發(fā)現(xiàn)高級(jí)別病變,無(wú)需細(xì)胞學(xué)檢查;陰道鏡檢查不滿意,可進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查作為后續(xù)管理依據(jù)。其他12種hr-HPV陽(yáng)性者,基于“同等風(fēng)險(xiǎn),同等管理”的原則,無(wú)需具體分型,可通過(guò)細(xì)胞學(xué)分流。
  一個(gè)正常宮頸遭遇HPV感染以后,多數(shù)可以被清除,如果未清除,多數(shù)在幾年后發(fā)生不同程度的宮頸上皮內(nèi)瘤變,甚至發(fā)展為宮頸癌。如果我們能夠及時(shí)阻斷,分級(jí)預(yù)防,就可以避免宮頸癌的發(fā)生。關(guān)鍵要有一個(gè)好的方法、好的流程、好的管理。疫苗的開(kāi)發(fā)對(duì)于宮頸癌的防治工作非常重要,一定要在2016年完成。宮頸癌是可以預(yù)防、可以治療,甚至是可以消滅的。中國(guó)細(xì)胞學(xué)檢測(cè)現(xiàn)狀是細(xì)胞學(xué)技術(shù)人員缺乏,細(xì)胞學(xué)質(zhì)量控制無(wú)力、細(xì)胞學(xué)敏感性較低,我們要走的路程還很遠(yuǎn),需要今后不懈的努力。
2、子宮內(nèi)膜癌的篩查

子宮內(nèi)膜癌是歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家最常見(jiàn)的婦科惡性腫瘤,目前,在中國(guó)等發(fā)展中國(guó)家,其發(fā)病率雖然還位居宮頸癌之后,但已呈明顯上升趨勢(shì)??陀^而言,與不斷完善的宮頸癌篩查策略相比,子宮內(nèi)膜癌的篩查還不成熟。而且資料顯示,對(duì)于普通人群婦女,篩查并不能減少子宮內(nèi)膜癌的病死率。因此,不推薦對(duì)所有婦女開(kāi)展子宮內(nèi)膜癌的普查,篩查主要針對(duì)有異常陰道出血的婦女及有子宮內(nèi)膜癌高危因素的人群。
    一般認(rèn)為,對(duì)于有子宮的婦女,無(wú)孕激素對(duì)抗的雌激素治療是導(dǎo)致子宮內(nèi)膜癌的原因之一。三苯氧胺治療也是子宮內(nèi)膜癌的危險(xiǎn)因素,尤其是絕經(jīng)后婦女,能使子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)增加一倍以上。其他危險(xiǎn)因素包括肥胖、高脂飲食、未生育、多囊卵巢綜合征、月經(jīng)初潮早和絕經(jīng)晚等。子宮內(nèi)膜癌還有遺傳高危因素,遺傳性非息肉性結(jié)腸癌(HNPCC)綜合征婦女罹患子宮內(nèi)膜癌的風(fēng)險(xiǎn)較普通人群婦女明顯升高,終身累積發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)達(dá)20%~70%。
    陰道細(xì)胞學(xué)檢查及其后續(xù)的改進(jìn)方法成功用于宮頸癌的篩查,但用作子宮內(nèi)膜癌篩查的敏感性太低。目前認(rèn)為,經(jīng)陰道超聲測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度(endometrial thickness,ET)和子宮內(nèi)膜抽吸行細(xì)胞學(xué)檢查是子宮內(nèi)膜癌篩查的可行技術(shù)。擴(kuò)宮吸宮術(shù)(D&C)以及宮腔鏡有一定侵襲性,不宜用作篩查方法。
2.1 經(jīng)陰道超聲檢查(TVS)  通過(guò)經(jīng)陰道超聲來(lái)評(píng)價(jià)子宮腔的情況并測(cè)量子宮內(nèi)膜厚度,是對(duì)于有異常陰道出血癥狀的絕經(jīng)后婦女的一種很好的診斷技術(shù)。96%的異常陰道出血和子宮內(nèi)膜癌患者會(huì)顯示ET異常(>6 mm)。但是,對(duì)于無(wú)異常陰道出血的婦女,TVS的價(jià)值還不能確定。目前,懸而未決的問(wèn)題是ET到底超過(guò)多少才有意義。

通常將絕經(jīng)后婦女的ET正常參考值定為5 mm。一項(xiàng)研究顯示,以此為參考值,TVS檢測(cè)子宮內(nèi)膜病變的敏感性和特異性分別為90%和48%。超過(guò)半數(shù)的婦女需要接受子宮內(nèi)膜活檢,但僅4%存在嚴(yán)重的子宮內(nèi)膜病變。顯然,這造成過(guò)多的不必要轉(zhuǎn)診和有創(chuàng)操作。

多數(shù)子宮內(nèi)膜癌患者有異常陰道出血,因此,有人主張對(duì)于絕經(jīng)后陰道出血患者的ET標(biāo)準(zhǔn)可以更為苛刻。一項(xiàng)研究在339例有絕經(jīng)后出血的受試者中進(jìn)行了TVS檢測(cè),39例(11.5%)診斷為子宮內(nèi)膜癌(其中4例子宮內(nèi)膜厚度為5~7 mm,35例子宮內(nèi)膜厚度>8 mm,占10.3%)。而在子宮內(nèi)膜厚度<4 mm的婦女中,無(wú)一例子宮內(nèi)膜癌。用4 mm作為ET截?cái)嘀担琓VS的敏感性和特異性分為100%和60%。

對(duì)于無(wú)異常陰道出血的絕經(jīng)后婦女,TVS的價(jià)值有限。在一項(xiàng)研究中,對(duì)1926例絕經(jīng)后婦女通過(guò)TVS測(cè)量了子宮內(nèi)膜厚度,93例子宮內(nèi)膜厚度超過(guò)6mm,其中42例接受了子宮內(nèi)膜抽吸,僅發(fā)現(xiàn)1例子宮內(nèi)膜病變。而在1833例子宮內(nèi)膜厚6 mm及以下的婦女中,1750例進(jìn)行子宮內(nèi)膜抽吸,其中只有5例存在子宮內(nèi)膜病變。因此,對(duì)于無(wú)異常陰道出血癥狀的絕經(jīng)后婦女,如果以6mm為ET的截?cái)嘀担舾行詾?7%,如果以5mm為截?cái)嚅撝担舾行詾?3%。顯然敏感性達(dá)不到篩查要求!

盡管三苯氧胺會(huì)增加子宮內(nèi)膜病變的風(fēng)險(xiǎn),但多數(shù)(80%)病變是子宮內(nèi)膜息肉,而檢測(cè)出來(lái)的子宮內(nèi)膜癌都有異常陰道出血癥狀。因此,對(duì)于使用三苯氧胺的婦女,對(duì)有異常陰道出血者進(jìn)行超聲檢查的價(jià)值更大。
2.2子宮內(nèi)膜(抽吸)取樣細(xì)胞學(xué)檢查   對(duì)于有異常陰道出血的婦女,子宮內(nèi)膜抽吸取樣可以替代更為侵襲性的操作(如D&C和宮腔鏡)。但這一操作同樣需要進(jìn)入宮腔,有時(shí)并非易事,因此,難以廣泛開(kāi)展。而且,由于存在取樣不足問(wèn)題,當(dāng)檢查結(jié)果為陰性時(shí),仍需要謹(jǐn)慎評(píng)估。一項(xiàng)對(duì)801例圍絕經(jīng)期和絕經(jīng)后婦女進(jìn)行的子宮內(nèi)膜抽吸取樣的研究,僅診斷出1例子宮內(nèi)膜癌!
2.3未臻完善的篩查策略   綜上述可見(jiàn),子宮內(nèi)膜癌的篩查重點(diǎn)是高危人群或目標(biāo)人群,包括年齡、出血癥狀、激素使用、某些疾病及遺傳學(xué)問(wèn)題,其方法也較為有限。

對(duì)于接受性激素治療的婦女,盡管TVS監(jiān)測(cè)是常規(guī),但并無(wú)確切證據(jù)顯示篩查能降低子宮內(nèi)膜癌的病死率。故重點(diǎn)是有異常陰道出血的婦女,并啟動(dòng)診斷程序。接受三苯氧胺治療的婦女發(fā)生子宮內(nèi)膜病變多數(shù)是良性,如果發(fā)展成子宮內(nèi)膜癌,多有異常陰道出血癥狀,因此,篩查的重點(diǎn)也是關(guān)注異常陰道出血。

對(duì)于HNPCC綜合征家族成員,推薦25~35歲開(kāi)始,每年進(jìn)行1次陰道超聲檢查,必要時(shí)行子宮內(nèi)膜取樣活檢。

需要注意的是,如果篩查子宮內(nèi)膜癌時(shí)對(duì)有無(wú)異常陰道出血都采用相同的ET陽(yáng)性參考值,則會(huì)產(chǎn)大量假陽(yáng)性,不僅會(huì)引發(fā)患者的焦慮,還會(huì)導(dǎo)致過(guò)多的婦女接受不必要的子宮內(nèi)膜活檢,后者有引起出血、感染,甚至子宮穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。
3卵巢癌的篩查

卵巢癌是病死率最高的婦科惡性腫瘤,診斷時(shí)多數(shù)已屆晚期。卵巢癌是一大組異質(zhì)性腫瘤的集合,其中上皮性卵巢癌是最常見(jiàn)的類型,所謂篩查就是針對(duì)卵巢上皮癌。

卵巢癌起病隱匿,早期無(wú)癥狀,即使有癥狀也不特異,一旦出現(xiàn)腹脹、壓迫感和消化道癥狀,已是腫瘤轉(zhuǎn)移的征象。因此,無(wú)法像子宮內(nèi)膜癌那樣通過(guò)異常陰道出血的特征性信號(hào)來(lái)鎖定篩查人群。另一方面,卵巢癌也并不多見(jiàn),在普通人群中進(jìn)行篩查的投入產(chǎn)出比很低,篩查主要集中在有高危因素的人群中。

卵巢癌具有家族聚集性。如果一名婦女的家族中無(wú)卵巢癌患者,她發(fā)生卵巢癌的終身風(fēng)險(xiǎn)為1.4%(1/70);如果有1個(gè)一級(jí)親屬(母女、姐妹)患病,終身風(fēng)險(xiǎn)增加到5%;如果有2個(gè)或以上的一級(jí)親屬患病,風(fēng)險(xiǎn)上升到7%;如果是BRCA1/2有關(guān)的遺傳性卵巢癌家族,則風(fēng)險(xiǎn)增加到40%~50%!此外,林奇綜合征也伴隨卵巢癌發(fā)生率的升高。其他與卵巢癌有關(guān)的危險(xiǎn)因素包括肥胖、未生育以及絕經(jīng)后使用性激素治療等。

雙合診和三合診是盆腔檢查的一部分,簡(jiǎn)單易行,但不同醫(yī)生的檢查水平存在差異,而且盆腔檢查發(fā)現(xiàn)的通常是晚期卵巢癌,是否有助于早期卵巢癌的檢測(cè)和降低病死率尚不清楚,只能提示附件腫瘤之存在。因此,盡管盆腔檢查可以機(jī)會(huì)性發(fā)現(xiàn)卵巢癌,但作為篩查手段并不可行。目前卵巢癌的篩查手段主要為T(mén)VS和腫瘤標(biāo)志物檢測(cè),以及兩種方法的聯(lián)合應(yīng)用。
3.1經(jīng)陰道超聲檢查  TVS能準(zhǔn)確測(cè)量卵巢的大小,能發(fā)現(xiàn)盆腔檢查無(wú)法發(fā)現(xiàn)的小包塊?!坝⒙?lián)邦卵巢癌篩查協(xié)作試驗(yàn)(UKCTOCS)”評(píng)估了TVS作為卵巢癌獨(dú)立篩查策略的價(jià)值,這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究由英國(guó)13個(gè)研究中心共同完成,202638例絕經(jīng)后婦女被隨機(jī)分為3組,即多模式組:將CA125作為首次篩查,經(jīng)陰道超聲作為二次篩查;超聲組:只接受超聲檢查;對(duì)照組:不做這兩項(xiàng)檢查。在篩查出來(lái)的53例癌癥患者中,45例婦女的超聲篩查為陽(yáng)性。綜合起來(lái),TVS對(duì)于檢測(cè)浸潤(rùn)性癌的敏感性為75%,特異性為98.2%,似乎可以作為一種較為簡(jiǎn)便易行的參考方法。
3.2以CA125為代表的腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)  CA125濃度檢測(cè)被推薦作為早期檢測(cè)卵巢上皮癌的標(biāo)志物。通常將CA125>35U/mL的定為陽(yáng)性參考值,敏感性介于20%~57%之間,特異性為95%。有研究試圖將CA125的陽(yáng)性參考值下調(diào)至30 U/mL、甚至24U/mL,敏感性稍有提高,但特異性明顯降低。
    相對(duì)于單次CA125檢測(cè),CA125增長(zhǎng)趨勢(shì)和速度更有價(jià)值。將多次CA125檢測(cè)信息編入卵巢癌風(fēng)險(xiǎn)公式(ROCA)或者貝葉斯(PEB)公式計(jì)算,可提高篩查的敏感性(高達(dá)89.4%),能比單次CA125檢測(cè)更早(10個(gè)月)發(fā)現(xiàn)異常。同時(shí)發(fā)現(xiàn),CA125的增長(zhǎng)速度越快,倍增間隔越短,卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)越高。
    除CA125外,其他一些腫瘤標(biāo)志物也被嘗試作為卵巢癌的篩查指標(biāo),通常與CA125聯(lián)合,如人附睪蛋白4(HE4)、CA153、CA724、癌胚抗原(CEA)等。然而,在CA125基礎(chǔ)之上增加標(biāo)志物后,敏感性并不額外增加,CA125仍是目前卵巢癌相對(duì)較好的腫瘤標(biāo)志物。
3.3TVS和CA125聯(lián)合檢測(cè)    TVS結(jié)合CA125檢測(cè)是目前最常采用的卵巢癌篩查模式,理論上更有價(jià)值,但實(shí)際上能否轉(zhuǎn)化成卵巢癌病死率的降低卻有爭(zhēng)議。英國(guó)的一項(xiàng)大型隨機(jī)隊(duì)列試驗(yàn)顯示聯(lián)合篩查可以帶來(lái)益處。21 935例婦女被隨機(jī)分為兩組,對(duì)照組10 977例,篩查組10 958例。篩查組將CA125檢測(cè)作為初始篩查,CA125升高者進(jìn)行超聲檢查,每年1次,共3年。經(jīng)過(guò)7年的隨訪發(fā)現(xiàn),對(duì)照組發(fā)生20例卵巢癌,篩查組發(fā)生16例卵巢癌,其中6例通過(guò)篩查檢出。與對(duì)照組相比,篩查組Ⅰ期和Ⅱ期卵巢癌的比例更高(31.3% vs.10.0%)。對(duì)照組因卵巢癌致死者18例,篩查組為9例(RR:2.0,95%CI 0.78~5.13)。
    但美國(guó)的PLCO研究顯示,在普通人群中通過(guò)CA125檢測(cè)聯(lián)合TVS篩查卵巢癌,不能降低卵巢癌的病死率。該研究納入了78 216例年齡在55~74歲的婦女,隨機(jī)接受年度篩查(n=39 105)或常規(guī)處理(n=39 111)。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)13年(中位數(shù)12.4年,范圍10.9~13.0)的隨診發(fā)現(xiàn),篩查組和對(duì)照組的卵巢癌病死率分別為0.031%和0.026%。
    同樣需要注意卵巢癌篩查的假陽(yáng)性問(wèn)題。一項(xiàng)研究顯示,9.6%的篩查婦女有假陽(yáng)性結(jié)果,6.2%的篩查婦女接受了不必要的手術(shù)治療;篩查組婦女與非篩查對(duì)照組婦女卵巢切除率分別為每年0.857%和0.642%。
    綜上所述,對(duì)于宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌這三大婦科惡性腫瘤,篩查策略并不相同。宮頸癌病因明確,篩查方法較為簡(jiǎn)便,策略不斷改進(jìn),而且關(guān)鍵是篩查能明確降低病死率,故可采取普查方式,這也是宮頸癌被納入婦女兩癌(乳腺癌和宮頸癌)篩查的原因。子宮內(nèi)膜癌主要發(fā)生于絕經(jīng)后婦女,突出特點(diǎn)是通常有異常陰道出血的癥狀,因此,篩查的重點(diǎn)是有子宮內(nèi)膜癌高危因素,尤其是發(fā)生異常陰道出血的人群。卵巢癌發(fā)病率低,無(wú)特異癥狀,篩查效率低,大面積普查并不提倡,亦不現(xiàn)實(shí),重點(diǎn)是關(guān)注有卵巢癌高危風(fēng)險(xiǎn)因素的人群。